一种含4(3H)‑喹唑啉酮的1,4‑戊二烯‑3‑酮肟醚类衍生物及其制备方法

本发明涉及化工技术领域，具体来说涉及一种含4(3H)-喹唑啉酮的戊二烯酮肟醚类衍生物的制备方法及其在抗植物病毒方面的应用。

技术领域
本发明涉及化工技术领域，具体来说涉及一种含4(3H)-喹唑啉酮的戊二烯酮肟醚类衍生物的制备方法及其在抗植物病毒方面的应用。
背景技术
每年，农作物因感染植物病毒而造成的经济损失高达6000亿美元，因此，有效控制和治疗植物病毒病对整个农业的发展具有举足轻重的意义。在众多的植物病毒中，烟草花叶病具有发病率高和防治困难的特点，被列为最具破坏性的植物病毒之一。然而，迄今为止所有已商品化的植物抗病毒剂在500μg/mL浓度下对植物病毒的治疗活性仅仅为30～50％，其抑制结果显然不尽人意。因此，如何开发出新型、高效和对环境友好的植物抗病毒剂依旧是摆在药物创制工作者面前的一个重要挑战。天然产物及其仿生农药具有对环境友好，作用位点独特和高选择性的特点，在防治植物病害方面起着越来越重要的作用。姜黄素，作为一种来源于姜黄中的多酚类化合物，被广泛用作香料、食品防腐剂、味精以及染料。1,4-戊二烯酮类化合物，作为一种重要的姜黄素衍生物，因其具有诸如杀虫、抑菌、抗植物病毒、抗癌、消炎和抗氧化等较为广谱的生物活性，已逐渐成为药剂创制领域的热点之一。特别是，近年来的相关报道表明1,4-戊二烯-3-酮类化合物拥有极其良好的抗植物病毒活性。因此，以此类化合物为先导，对其结构进行改造，极有可能获得具有优良抗植物病毒活性的有机活性分子。2011年仇秋娟等(仇秋娟,薛伟,卢平,王贞超,魏学.含肟酯类姜黄素衍生物的合成及其抗病毒活性[J].合成化学,2011,19(1):36-40.)采用生物活性因子拼接法将肟酯结构引入到单羰基姜黄素衍生物1,5-取代苯基-1,4-戊二烯-3-酮的骨架中，合成了一系列不对称1,5-二取代芳基-1,4-戊二烯-3-酮肟类酯姜黄素衍生物，并对其进行了抗黄瓜花叶病毒的活性测试。测试结果表明：在500μg/mL的药剂浓度时，所合成的目标化合物对黄瓜花叶病毒均有一定的抑制作用，但均低于其对照药剂宁南霉素。2013年Luo等(Luo,H.；Liu,J.；Jin,L.；Hu,D.；Chen,Z.；Yang,S.；Wu,J.；Song,B.Synthesis and antiviral bioactivity of novel(1E,4E)-1-aryl-5-(2-(quinazolin-4-yloxy)phenyl)-1,4-pentadien-3-one derivatives[J]. Eur.J.Med.Chem.,2013,63:662-669.)将喹唑啉结构引入到1,5-二芳基-1,4-戊二烯-3-酮的骨架中，合成了一系列(1E,4E)-1-芳基-5-(2-(4-氧代喹唑啉)苯基)-1,4-戊二烯-3-酮类化合物，并对其进行了抗烟草花叶病毒和抗黄瓜花叶病毒的活性测试。测试结果表明：该系列化合物对烟草花叶病毒具有显著地保护作用，其中有部分化合物在保护作用方面对烟草花叶病毒的EC₅₀值优于其对照药剂宁南霉素。2014年Ma等(Ma,J.；Li,P.；Li,X.；Shi,Q.；Wan,Z.；Hu,D.；Jin,L.；Song,B.Synthesis and Antiviral Bioactivity of Novel3-((2-((1E,4E)-3-oxo-5-arylpenta-1,4-dien-1-yl)phenoxy)methyl)-4(3H)-quinazolinone Derivatives[J].J.Agric.Food Chem.,2014,62,8928-8934.)将4(3H)-喹唑啉酮结构引入到1,5-二芳基-1,4-戊二烯-3-酮的骨架中，合成了一系列含喹唑啉酮的戊二烯酮类化合物，并对其进行了抗TMV的活性测试。测试结果表明：在药剂浓度为500μg/mL时，大部分所合成的化合物对TMV均有一定的活体抑制和治愈作用。其中有部分化合物在活体治疗方面的效果极好，其抑制率优于其对照药剂宁南霉素。2015年Chen等(Chen,M.；Hu,D.；Li,X.；Yang,S.；Zhang,W.；Li,P.；Song,B.Antiviral activity and interaction mechanisms study of novel glucopyranoside derivatives[J].Bioorg.Med.Chem.Lett.,2015,25:3840-3844.)为了创制新型高效和低毒的抗植物病毒剂，以姜黄素为先导，采用活性基团拼接原理，将天然活性成分吡喃糖苷引入戊二烯酮结构中，合成了一系列含吡喃糖苷的戊二烯酮类化合物，并采用半叶枯斑法，以病毒唑为对照药剂，测试了目标化合物的抗TMV的钝化活性。测试结果表明：所合成的化合物对TMV均有一定的钝化活性，其中有部分化合物的钝化效果较好，其EC₅₀值均优于其对照药剂病毒唑。初步的机理研究表明：此类化合物主要通过与TMV外壳蛋白自主性结合而使其钝化失活。2015年Han等(Han,Y.；Ding,Y.；Xie,D.；Hu,D.；Li,P.；Li,X.；Xue,W.；Jin,L.；Song,B.Design,synthesis and antiviral activity of novel rutin derivatives containing 1,4-pentadien-3-one moiety[J].Eur.J.Med.Chem.,2015,92:732-737.)将魁蒿中分离得到的芦丁引入到1,5-二芳基-1,4-戊二烯-3-酮的骨架中，合成了一系列分子中含有1,4-戊二烯-3-酮结构的新型芦丁类化合物，并对其进行了抗TMV和抗CMV的活性测试。测试结果表明：在药剂浓度为500μg/mL时，大部分合成的化合物均有一定的抗TMV和抗CMV的活性。其中有部分化合物的抗CMV的治疗活性最好，其EC₅₀值优于其对照药剂宁南霉素。2015年Long等(Long,C.；Li,P.；Chen,M.；Dong,L.；Hu,D.；Song,B.Synthesis,anti-tobacco mosaic virus and curcumber mosaic virus activity,and3D-QSAR study of novel 1,4-pentadien-3-one derivatives containing4-thioquinazoline moiety[J].Eur.J.Med.Chem.,2015,102:639-647.)将硫代喹唑啉引入到1,5-二芳基-1,4-戊二烯-3-酮的骨架中，合成了一系列分子中含有喹唑啉硫醚取代的戊二烯酮类化合物，并对其进行了抗TMV和抗CMV的活性测试。测试结果表明：在药剂浓度为500μg/mL时，合成的化合物均有一定的抗TMV和抗CMV的活性。其中部分化合物对TMV和CMV在治疗和保护作用方面具有优良的抑制活性，其EC₅₀值优于对照药剂宁南霉素。2016年Gan等(Gan,X.；Hu,D.；Li,P.；Wu,J.；Chen,X.；Xue,W.；Song,B.Design,synthesis,antiviral activity and three-dimentional quantitative structure-activity relationship study of novel 1,4-pentadien-3-one derivatives containing 1,3,4-oxadiazole moiety[J].Pest Manag.Sci.,2016,72:534-543.)将1,3,4-噁二唑结构引入到1,5-二芳基-1,4-戊二烯-3-酮的骨架中，合成了一系列分子中含有1,3,4-噁二唑硫代乙氧基的戊二烯酮类化合物，并对其进行了抗TMV活性测试。测试结果表明：在药剂浓度为500μg/mL时，合成的化合物均有较好的抗TMV的活性。其中部分化合物在抗TMV保护活性方面具有优良活性，其EC₅₀值远优于其对照药剂病毒唑。喹唑啉酮类化合物，作为一类重要的杂环类化合物，因其在结构在多变性和具有较为广谱高效的生物活性而成为药剂创制领域中的热点。近年来的研究表明：此类化合物在抗植物病毒方面具有较为广泛的前景。2007年Gao等(Gao,X.；Cai,X.；Yan,K.；Song,B.；Gao,L.；Chen,Z.Synthesis and antiviral bioactivities of2-phenyl-3-(substituted-benzalamino)-4(3H)-quinazolinone derivatives[J].Molecules,2007,12:2621-2642.)设计合成了一系列含4(3H)-喹唑啉酮结构的Schiff碱类化合物，并对其进行了抗TMV的活性测试。测试结果表明：在药剂浓度为500μg/mL时，大部分所合成的化合物对TMV均有一定的活体抑制作用。2014年Ma等(Ma,J.；Li,P.；Li,X.；Shi,Q.；Wan,Z.；Hu,D.；Jin,L.；Song,B.Synthesis and Antiviral Bioactivity of Novel3-((2-((1E,4E)-3-oxo-5-arylpenta-1,4-dien-1-yl)phenoxy)methyl)-4(3H)-quinazolinone Derivatives[J].J.Agric.Food Chem.,2014,62,8928-8934.)将4(3H)-喹唑啉酮结构引入到1,5-二芳基-1,4-戊二烯-3-酮的骨架中，合成了一系列含喹唑啉酮的戊二烯酮类化合物，并对其进行了抗TMV的活性测试。测试结果表明：在药剂浓度为500μg/mL时，大部分所合成的化合物对TMV均有一定的活体抑制和治愈作用。其中部分化合物在活体治疗方面的效果极好，其抑制率优于其对照药剂宁南霉素。2016年Chen等(Chen,M.；Li,P.；Hu,D.；Zeng,S.；Li,T.；Jin,L.；Xue,W.；Song,B.Synthesis,antiviral activity,3D-QSAR,and interaction mechanisms study of novel malonate derivatives containing quinazolin-4(3H)-4-one moitey[J].Bioorg.Med.Chem.Lett.,2016,26:168-173.)将4(3H)-喹唑啉酮结构与丙二酸酯有效结合，设计合成了一系列分子中含丙二酸酯的喹唑啉酮类化合物，并对其进行了抗CMV的活性测试。测试结果表明：在药剂浓度为500μg/mL时，大部分所合成的化合物对CMV均有一定的活体抑制作用。其中部分化合物在活体治疗方面的效果极好，其抑制率优于其对照药剂宁南霉素。综上所述，1,4-戊二烯-3-酮类化合物与4(3H)-喹唑啉酮类化合物在抗植物病毒方面具有一定的研究价值，但当前所创制出的具有抗病毒活性的化合物还没有在保护和治疗活性两个方面同时超过宁南霉素的，同时也未见有关于含4(3H)-喹唑啉酮的1,4-戊二烯-3-酮肟醚类化合物合成及抗植物病毒活性方面的报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种结构中含4(3H)-喹唑啉酮的戊二烯酮肟醚类化合物及其制备方法，以解决现有技术中抗病毒活性化合物在防治植物病毒方面防治效果不佳的技术问题。本发明的技术方案是：一种含4(3H)-喹唑啉酮的1,4-戊二烯-3-酮肟醚类衍生物，其通式如下所示：                      其中，R₁为苯基、取代苯基或取代芳杂环基；R₂为苯基、取代苯基或取代芳杂环基；R₃为在4(3H)-喹唑啉酮的5、6、7或8位上含有的一个以上的氢原子、甲氧基、硝基、甲基、三氟甲基或卤原子。所述的取代苯基为苯环上邻、间、对或前述两位上含有一个以上甲氧基、硝基、甲基、三氟甲基或卤原子；所述的取代芳杂环基为呋喃基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、2-氯吡啶基或2-氯噻唑基。一种含4(3H)-喹唑啉酮的1,4-戊二烯-3-酮肟醚类衍生物的制备方法，以含取代基的3-(氯甲基)喹唑啉-4(3H)酮和1-(4-(取代苄氧基)苯基)-5-取代芳基-1,4-戊二烯-3-酮肟或1-(2-(取代苄氧基)苯基)-5-取代芳基-1,4-戊二烯-3-酮肟为原料制备含4(3H)-喹唑啉酮的1,4-戊二烯-3-酮肟醚类衍生物:                      所述的1-(4-(取代苄氧基)苯基)-5-取代芳基-1,4-戊二烯-3-酮肟或1-(2-(取代苄氧基)苯基)-5-取代芳基-1,4-戊二烯-3-酮肟的制备方法为：(1)以丙酮、水杨醛或4-羟基苯甲醛为原料，在碱性条件下制备2-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮或4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮:                      (2)以取代芳香醛、2-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮或4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮为原料，在碱性条件下制备1-取代芳基-5-(4-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮或1-取代芳基-5-(2-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮：                      (3)以取代苄氯、1-取代芳基-5-(4-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮或1-取代芳基-5-(2-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮为原料制备1-(4-(取代苄氧基)苯基)-5-取代芳基-1,4-戊二烯-3-酮或1-(2-(取代苄氧基)苯基)-5-取代芳基-1,4-戊二烯-3-酮：                      (4)以盐酸羟胺、1-(4-(取代苄氧基)苯基)-5-取代芳基-1,4-戊二烯-3-酮或1-(2-(取代苄氧基)苯基)-5-取代芳基-1,4-戊二烯-3-酮为原料制备1-(4-(取代苄氧基)苯基)-5-取代芳基-1,4-戊二烯-3-酮肟或1-(2-(取代苄氧基)苯基)-5-取代芳基-1,4-戊二烯-3-酮肟：                      所述的含取代基的3-(氯甲基)喹唑啉-4(3H)酮的制备方法为：(1)以含取代基的喹唑啉-4(3H)酮和甲醛为原料制备含取代基的3-(羟基甲基)喹唑啉-4(3H)酮：                      (2)以含取代基的3-羟基甲基喹唑啉-4(3H)酮和二氯亚砜为原料制备含取代基的3-(氯甲基)喹唑啉-4(3H)酮：                      本发明的有益效果：本发明将具有优良活性的4(3H)-喹唑啉酮结构引入戊二烯酮肟醚的结构中，设计合成了一系列结构中含有4(3H)-喹唑啉酮的戊二烯酮肟醚类化合物，并将所合成的含4(3H)-喹唑啉酮的1,4-戊二烯-3-酮肟醚类化合物应用于抗植物病毒方面的研究，发现此类化合物比当前已有化合物在抗植物病毒方面(黄瓜花叶病毒和烟草花叶病毒)拥有较为突出的活性，其中部分化合物在治疗和保护活性方面对烟草花叶病毒的抑制活性均超过其对照药剂宁南霉素，具有一定的应用价值。
具体实施方式
总实施例：(1)以丙酮、水杨醛或4-羟基苯甲醛为原料，在碱性条件下制备2-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮或4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮:                      (2)以取代芳香醛、2-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮或4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮为原料，在碱性条件下制备1-取代芳基-5-(4-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮或1-取代芳基-5-(2-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮：                      (3)以取代苄氯、1-取代芳基-5-(4-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮或1-取代芳基-5-(2-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮为原料制备1-(4-(取代苄氧基)苯基)-5-取代芳基-1,4-戊二烯-3-酮或1-(2-(取代苄氧基)苯基)-5-取代芳基-1,4-戊二烯-3-酮：                      (4)以盐酸羟胺、1-(4-(取代苄氧基)苯基)-5-取代芳基-1,4-戊二烯-3-酮或1-(2-(取代苄氧基)苯基)-5-取代芳基-1,4-戊二烯-3-酮为原料制备1-(4-(取代苄氧基)苯基)-5-取代芳基-1,4-戊二烯-3-酮肟或1-(2-(取代苄氧基)苯基)-5-取代芳基-1,4-戊二烯-3-酮肟：                      (5)以含取代基的喹唑啉-4(3H)酮和甲醛为原料制备含取代基的3-(羟基甲基)喹唑啉-4(3H)酮；                      (6)以含取代基的3-羟基甲基喹唑啉-4(3H)酮和二氯亚砜为原料制备含取代基的3-(氯甲基)喹唑啉-4(3H)酮：                      (7)以含取代基的3-(氯甲基)喹唑啉-4(3H)酮和1-(4-(取代苄氧基)苯基)-5-取代芳基-1,4-戊二烯-3-酮肟或1-(2-(取代苄氧基)苯基)-5-取代芳基-1,4-戊二烯-3-酮肟为原料制备含4(3H)-喹唑啉酮的1,4-戊二烯-3-酮肟醚类衍生物：                      以下以列表的方式列出具体实施例，见下表：                                                                                          实施例1(3-(4(3H)-喹唑啉酮))甲基-1-(4-(3-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟醚的合成(化合物编号为I₁)，包括以下步骤：(1)4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：将4-羟基苯甲醛(6.1g，50mmol)加入到60mL的丙酮中，搅拌约15min后，冰浴该反应体系约30min后，向体系中加入约100mL的5％的NaOH溶液，待滴加完毕后，撤去冰浴室，常温搅拌约24h。待反应结束后，将体系转移至500mL的烧杯中并加入适量冰水，而后用5％的稀盐酸溶液调节体系pH约为5～6后，有大量黄色固体析出，将固体抽出，最后用乙醇/水体系重结晶，即得5.30g黄色固体(理论质量8.10g)，产率65％。(2)1-(2-吡啶基)-5-(4-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：将4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮(4.0g，24.7mmol)、吡啶-2-甲醛(2.86mL，29.6mmol)和50mL乙醇加入到250mL的三口烧瓶中，搅拌约30min后，向体系中60mL的5％的NaOH溶液,待滴加完毕后，撤去冰浴室，常温搅拌约24h。待反应结束后，将体系转移至500mL的烧杯中并加入适量冰水，而后用5％的稀盐酸溶液调节体系pH约为5～6后，有大量黄色固体析出，将固体抽出，即得4.96g黄色固体(理论产率6.20g)，产率80％。(3)1-(4-(3-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：于100mL的三口烧瓶中依次加入1-(2-吡啶基)-5-(4-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮(2.50g，9.95mmol)、间甲基氯苄(1.71g，11.94mmol)、碳酸钾(2.06g，14.92mmol)、碘化钾(0.83g，4.97mmol)和丙酮(60mL),待搅拌均匀后加热回流，约3～4h后反应结束，去溶，柱层析，得到1.25g黄色固体(理论产率3.21g)，产率39％。(4)1-(4-(3-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟的合成：于100mL的三口瓶中依次加入1-(4-(3-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(3.00g，8.44mmol)、盐酸羟胺(1.76g，25.32mmol)、吡啶(25mL)和乙醇(50mL)，常温搅拌约24h后，体系中有白色固体析出，将此固体抽出，乙醇淋洗，即得白色固体1.87g(理论产率3.12g)，产率60％。(5)3-(羟基甲基)喹唑啉-4(3H)酮的合成：于100mL的三口瓶中依次加入喹唑啉-4(3H)酮(3.00g，20.53mmol)、甲醛溶液(30mL)和1,4-二氧六环(40mL)，待搅拌均匀后，加热回流3～4h后反应结束。而后迅速将体系转移至500mL的烧杯中，加入适量水分散后产生大量白色固体，抽滤，得白色固体2.94g(理论产率3.63g)，产率81％。(6)3-(氯甲基)喹唑啉-4(3H)酮的合成:于100mL的三口瓶中依次加入3-(羟基甲基)喹唑啉-4(3H)酮(3.00g，17.03mmol)、二氯亚砜(30mL)和1,4-二氧六环(40mL),待搅拌均匀后，加热回流3～4h后反应结束。而后迅速将体系转移至500mL的烧杯中并用浓氢氧化钠调节体系至强碱性后，再用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，去溶，即得白色固体2.00g(理论产率3.33g)，产率60％。(7)(3-(4(3H)-喹唑啉酮))甲基-1-(4-(3-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟醚的合成：于50mL的三口瓶中依次加入1-(4-(3-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(0.50g，1.28mmol)、3-(氯甲基)喹唑啉-4(3H)酮(0.30g，1.54mmol)、碳酸钾(0.35g，2.56mmol)和乙腈(35mL),待搅拌均匀后，加热回流3～4h后反应结束。体系趁热过滤，滤液去溶，而后用乙腈(35mL×3)重结晶，即得白色针状晶体0.25g(理论产率0.69g)，产率36％。实施例2(3-(4(3H)-喹唑啉酮))甲基-1-(4-(2-氯苄氧基)苯基)-5-(3-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟醚的合成(化合物编号为I₂)，包括以下步骤：(1)4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：如实施例1第(1)步。(2)1-(3-吡啶基)-5-(4-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(2)步，区别在于以吡啶-3-甲醛为原料。(3)1-(4-(2-氯苄氧基)苯基)-5-(3-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以1-(3-吡啶基)-5-(4-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮和邻氯苄氯为原料。(4)1-(4-(2-氯苄氧基)苯基)-5-(3-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟的合成：如实施例1第(4)步，区别在于以1-(4-(2-氯苄氧基)苯基)-5-(3-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮为原料。(5)3-(羟基甲基)喹唑啉-4(3H)酮的合成：如实施例1第(5)步。(6)3-(氯甲基)喹唑啉-4(3H)酮的合成:如实施例1第(6)步。(7)(3-(4(3H)-喹唑啉酮))甲基-1-(4-(2-氯苄氧基)苯基)-5-(3-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟醚的合成：如实施例1第(7)步，区别在于以1-(4-(2-氯苄氧基)苯基)-5-(3-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟为原料。实施例3(3-(4(3H)-喹唑啉酮))甲基-1-(4-(3-甲基苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟醚的合成(化合物编号为I₃)，包括以下步骤：(1)4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：如实施例1第(1)步。(2)1-(2-吡啶基)-5-(4-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(2)步。(3)1-(4-(3-甲基苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以间甲基苄氯为原料。(4)1-(4-(3-甲基苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟的合成：如实施例1第(4)步，区别在于以1-(4-(3-甲基苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮为原料。(5)3-(羟基甲基)喹唑啉-4(3H)酮的合成：如实施例1第(5)步。(6)3-(氯甲基)喹唑啉-4(3H)酮的合成:如实施例1第(6)步。(7)(3-(4(3H)-喹唑啉酮))甲基-1-(4-(3-甲基苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟醚的合成:如实施例1第(7)步，区别在于以1-(4-(3-甲基苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟为原料。实施例4(3-(4(3H)-喹唑啉酮))甲基-1-(2-(2-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟醚的合成(化合物编号为I₄)，包括以下步骤：(1)2-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以水杨醛为原料。(2)1-(2-吡啶基)-5-(2-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(2)步，区别在于以2-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮为原料。(3)1-(2-(2-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以邻氯苄氯和1-(2-吡啶基)-5-(2-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮为原料。(4)1-(2-(2-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟的合成：如实施例1第(4)步，区别在于以1-(2-(2-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮为原料。(5)3-(羟基甲基)喹唑啉-4(3H)酮的合成：如实施例1第(5)步。(6)3-(氯甲基)喹唑啉-4(3H)酮的合成:如实施例1第(6)步。(7)(3-(4(3H)-喹唑啉酮))甲基-1-(2-(2-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟醚的合成:如实施例1第(7)步，区别在于以1-(2-(2-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟为原料。实施例5(3-(4(3H)-喹唑啉酮))甲基-1-(4-(2-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟醚的合成(化合物编号为I₅)，包括以下步骤：(1)4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：如实施例1第(1)步。(2)1-(4-羟基苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(2)步。(3)1-(4-(2-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以邻氯苄氯为原料。(4)1-(4-(2-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟的合成：如实施例1第(4)步，区别在于以1-(4-(2-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮为原料。(5)3-(羟基甲基)喹唑啉-4(3H)酮的合成：如实施例1第(5)步。(6)3-(氯甲基)喹唑啉-4(3H)酮的合成:如实施例1第(6)步。(7)(3-(4(3H)-喹唑啉酮))甲基-1-(4-(2-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟醚的合成:如实施例1第(7)步，区别在于以1-(4-(2-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟为原料。实施例6(3-(4(3H)-喹唑啉酮))甲基-1-(2-(2,4-二氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟醚的合成(化合物编号为I₆)，包括以下步骤：(1)2-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以水杨醛为原料。(2)1-(2-羟基苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(2)步，区别在于以2-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮为原料。(3)1-(2-(2,4-二氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以1-(2-羟基苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮和2,4-二氯苄氯为原料。(4)1-(2-(2,4-二氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟的合成：如实施例1第(4)步，区别在于以1-(2-(2,4-二氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮为原料。(5)3-(羟基甲基)喹唑啉-4(3H)酮的合成：如实施例1第(5)步。(6)3-(氯甲基)喹唑啉-4(3H)酮的合成:如实施例1第(6)步。(7)(3-(4(3H)-喹唑啉酮))甲基-1-(2-(2,4-二氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟醚的合成:如实施例1第(7)步，区别在于以1-(2-(2,4-二氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟为原料。实施例7(3-(4(3H)-喹唑啉酮))甲基-1-(4-(4-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟醚的合成(化合物编号为I₇)，包括以下步骤：(1)4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：如实施例1第(1)步。(2)1-(4-羟基苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(2)步。(3)1-(4-(4-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以对氯苄氯为原料。(4)1-(4-(4-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟的合成：如实施例1第(4)步，区别在于以1-(4-(4-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮为原料。(5)3-(羟基甲基)喹唑啉-4(3H)酮的合成：如实施例1第(5)步。(6)3-(氯甲基)喹唑啉-4(3H)酮的合成:如实施例1第(6)步。(7)(3-(4(3H)-喹唑啉酮))甲基-1-(4-(4-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟醚的合成:如实施例1第(7)步，区别在于以1-(4-(4-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟为原料。实施例8(3-(4(3H)-喹唑啉酮))甲基-1-(4-(4-氯苄氧基)苯基)-5-(2-噻吩基)-1,4-戊二烯-3-酮肟醚的合成(化合物编号为I₈)，包括以下步骤：(1)4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：如实施例1第(1)步。(2)1-(4-羟基苯基)-5-(2-噻吩基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(2)步，区别在于以2-噻吩甲醛为原料。(3)1-(4-(4-氯苄氧基)苯基)-5-(2-噻吩基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以对氯苄氯和1-(4-羟基苯基)-5-(2-噻吩基)-1,4-戊二烯-3-酮为原料。(4)1-(4-(4-氯苄氧基)苯基)-5-(2-噻吩基)-1,4-戊二烯-3-酮肟的合成：如实施例1第(4)步，区别在于以1-(4-(4-氯苄氧基)苯基)-5-(2-噻吩基)-1,4-戊二烯-3-酮为原料。(5)3-(羟基甲基)喹唑啉-4(3H)酮的合成：如实施例1第(5)步。(6)3-(氯甲基)喹唑啉-4(3H)酮的合成:如实施例1第(6)步。(7)(3-(4(3H)-喹唑啉酮))甲基-1-(4-(4-氯苄氧基)苯基)-5-(2-噻吩基)-1,4-戊二烯-3-酮肟醚的合成:如实施例1第(7)步，区别在于以1-(4-(4-氯苄氧基)苯基)-5-(2-噻吩基)-1,4-戊二烯-3-酮肟为原料。实施例9(3-(4(3H)-喹唑啉酮))甲基-1-(4-(2,4-二氯苄氧基)苯基)-5-(2-噻吩基)-1,4-戊二烯-3-酮肟醚的合成(化合物编号为I₉)，包括以下步骤：(1)4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：如实施例1第(1)步。(2)1-(4-羟基苯基)-5-(2-噻吩基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(2)步，区别在于以2-噻吩甲醛为原料。(3)1-(4-(2,4-二氯苄氧基)苯基)-5-(2-噻吩基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以对2,4-二氯苄氯和1-(4-羟基苯基)-5-(2-噻吩基)-1,4-戊二烯-3-酮为原料。(4)1-(4-(2,4-二氯苄氧基)苯基)-5-(2-噻吩基)-1,4-戊二烯-3-酮肟的合成：如实施例1第(4)步，区别在于以1-(4-(2,4-二氯苄氧基)苯基)-5-(2-噻吩基)-1,4-戊二烯-3-酮为原料。(5)3-(羟基甲基)喹唑啉-4(3H)酮的合成：如实施例1第(5)步。(6)3-(氯甲基)喹唑啉-4(3H)酮的合成:如实施例1第(6)步。(7)(3-(4(3H)-喹唑啉酮))甲基-1-(4-(2,4-二氯苄氧基)苯基)-5-(2-噻吩基)-1,4-戊二烯-3-酮肟醚的合成:如实施例1第(7)步，区别在于以1-(4-(2,4-二氯苄氧基)苯基)-5-(2-噻吩基)-1,4-戊二烯-3-酮肟为原料。实施例10(3-(6-氯-4(3H)-喹唑啉酮))甲基-1-(4-(3-甲基苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟醚的合成(化合物编号为I₁₀)，包括以下步骤：(1)4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：如实施例1第(1)步。(2)1-(4-羟基苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(2)步。(3)1-(4-(3-甲基苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以间甲基苄氯为原料。(4)1-(4-(3-甲基苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟的合成：如实施例1第(4)步，区别在于以1-(4-(3-甲基苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮为原料。(5)3-(羟基甲基)-6-氯喹唑啉-4(3H)酮的合成：如实施例1第(5)步，区别在于以6-氯喹唑啉-4(3H)酮为原料。(6)3-(氯甲基)喹唑啉-4(3H)酮的合成:如实施例1第(6)步,区别在于以3-(羟基甲基)-6-氯喹唑啉-4(3H)酮为原料。(7)(3-(6-氯-4(3H)-喹唑啉酮))甲基-1-(4-(3-甲基苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟醚的合成:如实施例1第(7)步，区别在于以1-(4-(3-甲基苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟为原料。实施例11(3-(6-氯-4(3H)-喹唑啉酮))甲基-1-(4-(3-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟醚的合成(化合物编号为I₁₁)，包括以下步骤：(1)4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：如实施例1第(1)步。(2)1-(4-羟基苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(2)步。(3)1-(4-(3-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(3)步。(4)1-(4-(3-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟的合成：如实施例1第(4)步。(5)3-(羟基甲基)-6-氯喹唑啉-4(3H)酮的合成：如实施例1第(5)步，区别在于以6-氯喹唑啉-4(3H)酮为原料。(6)3-(氯甲基)-6-氯喹唑啉-4(3H)酮的合成:如实施例1第(6)步,区别在于以3-(羟基甲基)-6-氯喹唑啉-4(3H)酮为原料。(7)(3-(6-氯-4(3H)-喹唑啉酮))甲基-1-(4-(3-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟醚的合成:如实施例1第(7)步，区别在于以3-(氯甲基)-6-氯喹唑啉-4(3H)酮为原料。实施例12(3-(6-氯-4(3H)-喹唑啉酮))甲基-1-(4-(4-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟醚的合成(化合物编号为I₁₂)，包括以下步骤：(1)4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：如实施例1第(1)步。(2)1-(4-羟基苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(2)步。(3)1-(4-(4-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以对氯苄氯为原料。(4)1-(4-(4-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟的合成：如实施例1第(4)步，区别在于以1-(4-(4-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮为原料。(5)3-(羟基甲基)-6-氯喹唑啉-4(3H)酮的合成：如实施例1第(5)步，区别在于以6-氯喹唑啉-4(3H)酮为原料。(6)3-(氯甲基)-6-氯喹唑啉-4(3H)酮的合成:如实施例1第(6)步,区别在于以3-(羟基甲基)-6-氯喹唑啉-4(3H)酮为原料。(7)(3-(6-氯-4(3H)-喹唑啉酮))甲基-1-(4-(4-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟醚的合成:如实施例1第(7)步，区别在于以3-(氯甲基)-6-氯喹唑啉-4(3H)酮和1-(4-(4-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟为原料。实施例13(3-(6-氯-4(3H)-喹唑啉酮))甲基-1-(2-(2-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟醚的合成(化合物编号为I₁₃)，包括以下步骤：(1)2-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以水杨醛为原料。(2)1-(2-羟基苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(2)步，区别在于以2-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮为原料。(3)1-(2-(2-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以邻氯苄氯和1-(2-羟基苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮为原料。(4)1-(2-(2-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟的合成：如实施例1第(4)步，区别在于以1-(2-(2-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮为原料。(5)3-(羟基甲基)-6-氯喹唑啉-4(3H)酮的合成：如实施例1第(5)步，区别在于以6-氯喹唑啉-4(3H)酮为原料。(6)3-(氯甲基)-6-氯喹唑啉-4(3H)酮的合成:如实施例1第(6)步,区别在于以3-(羟基甲基)-6-氯喹唑啉-4(3H)酮为原料。(7)(3-(6-氯-4(3H)-喹唑啉酮))甲基-1-(2-(2-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟醚的合成:如实施例1第(7)步，区别在于以3-(氯甲基)-6-氯喹唑啉-4(3H)酮和1-(2-(2-氯苄氧基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟为原料。实施例14(3-(6-氯-4(3H)-喹唑啉酮))甲基-1-(4-(2-氯苄氧基)苯基)-5-(3-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟醚的合成(化合物编号为I₁₄)，包括以下步骤：(1)4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：如实施例1第(1)步。(2)1-(4-羟基苯基)-5-(3-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(2)步，区别在于以3-吡啶甲醛为原料。(3)1-(4-(2-氯苄氧基)苯基)-5-(3-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以邻氯苄氯和1-(4-羟基苯基)-5-(3-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮为原料。(4)1-(4-(2-氯苄氧基)苯基)-5-(3-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟的合成：如实施例1第(4)步，区别在于以1-(4-(2-氯苄氧基)苯基)-5-(3-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮为原料。(5)3-(羟基甲基)-6-氯喹唑啉-4(3H)酮的合成：如实施例1第(5)步，区别在于以6-氯喹唑啉-4(3H)酮为原料。(6)3-(氯甲基)-6-氯喹唑啉-4(3H)酮的合成:如实施例1第(6)步,区别在于以3-(羟基甲基)-6-氯喹唑啉-4(3H)酮为原料。(7)(3-(6-氯-4(3H)-喹唑啉酮))甲基-1-(4-(2-氯苄氧基)苯基)-5-(3-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟醚的合成:如实施例1第(7)步，区别在于以3-(氯甲基)-6-氯喹唑啉-4(3H)酮和1-(4-(2-氯苄氧基)苯基)-5-(3-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟为原料。合成的含4(3H)-喹唑啉酮的1,4-戊二烯-3-酮肟醚类衍生物的理化性质和质谱数据见表1，核磁共振氢谱(¹H NMR)和碳谱(¹³C NMR)数据见表2和表3。表1目标化合物理化性质及其质谱分析数据                      表2目标化合物核磁共振氢谱数据                                                                  表3目标化合物核磁共振碳谱数据                                            上述目标化合物的抗烟草花叶病毒活性：(1)测试方法A.病毒提纯采用周雪平方法(Zhou,X.P.；Xu,Z.X.；Xu,J.；Li,D.B.J.South Chin.Agric.Univ.1995,16,74-79.)，选取接种3周以上，TMV系统侵染寄主Nicotiana tabacum.L植株上部叶片，在磷酸缓冲液中匀浆，双层纱布过滤，8000g离心，经2次聚乙二醇处理，再离心，沉淀用磷酸缓冲液悬浮，即得到TMV的精提液体。整个实验在4℃下进行。用紫外分光光度计测定260nm波长的吸光度值，根据公式计算病毒浓度。病毒浓度(mg/mL)＝(A₂₆₀×稀释倍数)/E^0.1％_1cm^260nm其中E表示消光系数，即波长260nm时，浓度为0.1％(1mg/mL)的悬浮液，在光程为1cm时的光吸收值。TMV的E^0.1％_1cm^260nm是5.0。B.药剂对TMV侵染的活体治疗作用药剂对侵染的活体治疗作用：选长势一致的5-6叶期的心叶烟打顶，向全叶撒匀金刚砂，用排笔蘸取病毒汁液(6×10^-3mg/mL)全叶接种病毒，自然晾干后用清水冲洗。待叶片干后，用毛笔在左半叶轻轻涂施药剂，右半叶涂施对应溶剂的浓度的溶剂作对照，6-7d后记录枯斑数，按下列公式计算抑制率。C.药剂对TMV侵染的活体保护作用药剂对TMV侵染的活体保护作用：选长势一致的5-6叶期的心叶烟打顶，用毛笔在左半叶轻轻涂施药剂，右半叶涂施对应溶剂的浓度的溶剂作对照。24h后，向全叶撒匀金刚砂，用排笔蘸取病毒汁液(6×10^-3mg/mL)全叶接种病毒，用清水冲洗，6-7d后记录枯斑数，按下列公式计算抑制率。其中，未涂施药剂半叶的平均枯斑数和涂施药剂的半叶枯斑数都采用各组三次重复的平均数。(2)生物活性测试结果表4目标化合物对烟草花叶病毒的保护和治疗活性                      采用半叶枯斑法，以商品药剂宁南霉素为对照，在测试浓度为500μg/mL时，测试了目标化合物I1～I14对烟草花叶病毒(TMV)的治疗和保护活性(见表4)。该测试结果表明：大部分目标化合物对TMV均有较好的治疗和保护活性。其中，目标化合物I2、I4、I5、I6和I7对TMV拥有较好的治疗作用，其抑制率分别为53.5％、55.4％、55.9％、59.1％和53.4％，略优于宁南霉素(51.8％)。目标化合物I₄、I₅和I₆对TMV拥有较好的保护作用，其抑制率分别为67.7％、69.8％和72.0％，略优于宁南霉素(65.7％)。为进一步了解含4(3H)-喹唑啉酮的1,4-戊二烯-3-酮肟醚类衍生物的抗TMV活性，我们测定了在治疗活性方面具有良好活性的化合物I₄和I₆的EC₅₀值，测定结果见表5。表5化合物I₄、I₆和宁南霉素对TMV治疗活性的EC₅₀值                      表5的结果显示化合物I₄和I₆对TMV的治疗作用的EC₅₀值分别是132.9μg/mL和125μg/mL，均优于其对照药剂宁南霉素207.3μg/mL。这也表明该类化合物对TMV拥有较好的抑制作用，其中部分含4(3H)-喹唑啉酮的1,4-戊二烯-3-酮肟醚类衍生物对植物病毒表现有优良抑制活性，可作为潜在的抗植物病毒药物，具有较好应用的前景。