一种4,6-双卤代间苯二腈的制备方法

本发明涉及药物中间体合成技术领域，尤其是一种4,6‑双卤代间苯二腈的制备方法，通过采用廉价易得的2,4‑双卤代苯甲酸为原料，经过卤化反应、酰胺化反应、脱水反应、硝化反应、还原反应、重氮化反应、取代反应合成4,6‑双卤代间苯二腈；总收率可达到21.5％。该工艺路线原料廉价易得，副产物少，纯化处理工序简单，易于实现工业化生产。

1.一种4,6-双卤代间苯二腈的制备方法，其特征在于，合成路线如下： ，其中，X₁为氟或氯，X₂为氟或氯。
2.如权利要求1所述的4,6-双卤代间苯二腈的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将通式I的化合物溶于溶剂a中，在催化剂a作用下与卤代试剂，在回流温度下反应得到通式II的化合物；(2)通式II的化合物与酰胺化试剂在温度为-10℃反应后，再在室温下反应，得到通式III的化合物；(3)将通式III的化合物溶于溶剂b中，加入脱水剂，在温度为-15℃反应后，再在室温下反应，得到通式IV的化合物；(4)将通式IV的化合物溶于溶剂c中，滴加硝化剂，在温度为-10℃反应后，再在室温下反应，得到通式V的化合物；(5)将通式V的化合物溶于溶剂d中，加入冰乙酸和还原剂，在室温下反应后，再在50℃反应，得到通式VI的化合物；(6)通式VI的化合物与亚硝酸钠水溶液在温度为-10℃反应后，再滴加碘化钾水溶液继续保温反应，得到通式VII的化合物；(7)将通式VII的化合物溶于溶剂b中，加入取代试剂和催化剂b，在室温下反应后，再在120℃反应，得到4,6-双卤代间苯二腈。
3.如权利要求1或2所述的4,6-双卤代间苯二腈的制备方法，其特征在于，所述的溶剂a为四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯。
4.如权利要求1或2所述的4,6-双卤代间苯二腈的制备方法，其特征在于，所述的催化剂a为N,N-二甲基甲酰胺或吡啶。
5.如权利要求1或2所述的4,6-双卤代间苯二腈的制备方法，其特征在于，所述的卤化试剂为氯化亚砜、草酰氯或三氯氧磷；卤代试剂与原料的投料摩尔比为1.5-10:1。
6.如权利要求1或2所述的4,6-双卤代间苯二腈的制备方法，其特征在于，所述的酰胺化试剂为氨水。
7.如权利要求1或2所述的4,6-双卤代间苯二腈的制备方法，其特征在于，所述的溶剂b为N,N-二甲基甲酰胺；所述的脱水剂为三氯氧磷；脱水剂与原料的投料摩尔比为2～10:1。
8.如权利要求1或2所述的4,6-双卤代间苯二腈的制备方法，其特征在于，所述的溶剂c为浓硫酸；所述的硝化剂为发烟硝酸；硝化剂与原料的投料摩尔比为2～20:1。
9.如权利要求1或2所述的4,6-双卤代间苯二腈的制备方法，其特征在于，所述的溶剂d为无水乙醇；所述的还原剂为铁粉；还原剂与原料的投料摩尔比为1～5:1。
10.如权利要求1或2所述的4,6-双卤代间苯二腈的制备方法，其特征在于，所述的亚硝酸钠与原料的投料摩尔比为1～3:1；碘化钾与原料的投料摩尔比为1～5:1。