一种5-溴喹唑啉衍生物的制备及用途

一种5‑溴喹唑啉衍生物(I)，其结构式如下：

一、技术领域本发明涉及一种新化合物及用途，特别涉及一种喹唑啉及其制备方法，确切地5-溴喹唑啉衍生物的制备及用途。二、背景技术5-溴喹唑啉衍生物是一种杂环化合物。其化合物的合成方法已有类似文献报道。【1】由于是路易斯碱，其用途可以研发作为有机催化剂及抗癌试剂：参考文献：1.Synthesis and pharmacological properties of 4-phenylquinazolin-2-ones，Voronina,T.A.；Gordiichuk,G.N.；Andronati,S.A.；Garibova,T.L.；Zhilina,Z.I.Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal(1981),15(7),55-7。三、发明内容本发明旨在提供一种喹唑啉衍生物及其制备方法,所要解决的技术问题是一步合成得目标产物。本发明所称的一种喹唑啉及其制备方法是由5-溴靛红与甲酸铵在无水甲醇溶液中制备的以下化学式所示的化合物：              化学名称：3-[5，5′-二溴-3-((6-溴-2-氧代-1,2-二氢化喹唑啉-4-氨基)-2′-氧代(2,3′-螺双吲哚基)]甲酸甲酯，简称化合物(I)。该化合物不仅在苯甲醛的腈硅化反应及二苯甲酮腙的自聚合反应中显示了较好的催化效果，其转化率分别达39％及76％。而且可以作为抗癌试剂，在乳腺癌、肝癌及肺癌的抗肿瘤活性中取得了一定的抗癌活性。本合成方法包括合成和分离，所述的合成是称取5-溴靛红1.18g、甲酸铵2.5503g及无水甲醇100ml于250mL圆底烧瓶中，加热搅拌回流48h后，停止反应，旋转后，得滤渣粗产品1.6033g，并用二氯甲烷与无水甲醇按体积比1:1进行柱层析分离，得目标晶体化合物I。合成反应如下：              本合成方法一步得到目标产物，工艺简单，操作方便。该反应的反应机理复杂，6-溴靛红与甲酸铵在1mol％的钯配合物作用下于甲醇溶液中，羰基与甲酸铵反应转变成氨基。再经过缩合，及甲醇的反应后，一步转变成化合物I。四、附图说明图1是化合物I的X-衍射分析图。五、具体实施方式1.手性钯配合物的制备(1)[1,4-(4R)-二异丙基－2－噁唑啉基]苯的制备在100mL两口瓶中,无水无氧条件下,加入无水ZnCl₂1.4054g(10.64mmol),40ml氯苯,1,4-二氰基苯5.0236g(39.2mmol),L-缬氨醇16.2075g,将混合物在高温下回流60h,停止反应,减压以除去溶剂,,将剩余物用水溶解,并用CHCl₃(20mLx2)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,旋转除去溶剂,将粗产品用石油醚/二氯甲烷(4:1)柱层析,得浅绿色粘稠状液体,产率52％；白色晶体,熔点:48-50℃,[a]⁵_D＝+111.9°(c＝0.429,CHCl₃)；¹HNMR(500MHz,CDCl₃,27℃),δ(ppm)＝7.97(s,4H),4.39～4.43(t,3.18Hz,1H),4.09～4.15(m,2H),1.85～1.86(m,1H),(d,J＝6.24Hz,6H),0.86～0.96(d,J＝6.24Hz,6H).₁₃CNMR 18.13,19.03,32.85,70.26,72.76,128.10,128.16,130.32,162.82.IR:3273,2976,2960,2932,2889,2869,1643,1512,1469,1408,1382,1366,1350,1320,1296,1276,1214,1180,1108,1077,1047,1014,971,955,900,891,838,726,698,675,659,540.HRMS(EI):m/z(％):calcd forC₁₈H₂₄N₂O₂:300.1838；found:300.1833。(2)双{[1,4-(4S)-二异丙基－2－噁唑啉基苯]氯化钯}配合物的制备100mL两口瓶中,无水无氧条件下,加入氯化钯1.5603g(4.92mmol),1,4-(4R)-二异丙基－2－噁唑啉基苯1.0435g(3.48mmol)，氯苯30mL将混合物在高温下回流48h,停止反应,减压以除去溶剂,,将剩余物三氯甲烷及乙醇溶解，自然挥发，得红褐色配合物得晶体，产率：92％；m.p.:>200℃,[a]⁵_D＝+512.8°(c 0.0564,CH₃OH)；¹H NMR(600MHz,CDCl₃),δ`ppm8.81(s,8H,ArH),4.61-4.63(m,4H,CH×4),4.53(t,J＝9.6Hz,4H,CH×4),4.44(t,J＝8.5Hz,4H,CH×4),3.07-3.10(m,4H),1.18and 1.15(dd,J＝6.7,7.2Hz,24H,CH3×4)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δppm 166.8,130.1(×2),129.3,72.0,69.1,30.7,19.0,15.6；ν_max(cm^-1)3487,3049,2957,2929,2872,1642,1609,1572,1509,1480,1464,1416,1379,1331,1288,1246,1178,1141,1123,1099,1045,1018,959,933,899,854,804,770,722,693,438；元素分析C₃₆H₄₈N₄Cl₄O₄Pd₂,测试值C 45.26％,H 5.06％,N 5.86％；理论值：C 45.32％,H5.24％,N 5.48％；2.化合物I的制备：称取5-溴靛红1.18g、甲酸铵2.5503g及无水甲醇100mL于250mL圆底烧瓶中，加热搅拌回流48h后，停止反应，旋转后，得滤渣粗产品1.6033g，并进行柱层析(石油醚/二氯甲烷:1/1)分离，得晶体化合物0.8365g，产率：23.2％；熔点：>250℃；元素分析数据：理论值：C:43.51％；H:2.34％；N:10.15％；实测值：C:43.69％；H:2.65％；N:9.98％；ERMS(C25H16Br3N5O4,m/e):理论值：686.8752；实测值：686.8969；¹H NMR(600MHz,CDCl₃),δppm11.40(s,1H),11.08(s,1H),9.59(s,1H),8.15(s,1H),8.07(d,J＝2.1Hz,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.68,7.66(dd,J＝1.9Hz,1.8Hz,1H),7.44,7.43(dd,J＝2.0Hz,2.0Hz,1H),7.30,7.28(dd,J＝2.1Hz,2.1Hz,1H),7.15(d,J＝8.7Hz,1H),6.88-6.92(m,2H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),3.23(s,3H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δppm 176.1,166.9，157.1，154.5，149.6，141.7，140.4，136.5,132.8,132.3,131.7,129.9，128.2，126.9,124.6，117.7,113.7,113.0,112.5,111.8，109.7,109.4，71.5,71.2,52.2；IR光谱数据：(KBr；v,cm^-1):3423、2924、1698、1636、1438、1384、1337、1164、1111、1061、899、823、785；化合物的晶体数据：                            晶体典型的键长数据：                                          晶体的键角数据C(16)-O(4)-C(17)                                          3.腈硅化反应应用0.01g化合物I,苯甲醛0.1mL,TMSCN 0.3ml,1mL THF溶液，相继在20～30℃下加入，3天后，加入水淬灭经柱层后(石油醚/二氯甲烷：5/1)，得无色油状液体,转化率：39％；¹H NMR(300MHz,CDCl3)7.56–7.59(m,0.9Hz,2H),7.31–7.34(m,3H),5.43(s,1H),0.16(s,9H).¹³C NMR(75MHz,CDCl3)136.1,128.8(x2),126.2(x2),119.1,63.5,-0.39(x3)。              4.二苯甲酮腙的聚合反应应用              称取0.2g二苯甲酮腙和化合物I 0.069g放入25mL圆底烧瓶中，加入2.0mL无水甲醇作为溶剂加入上述烧瓶中，搅拌溶解，加热回流反应48h后，停止反应，用¹HNMR检测。其转化率为：76％；¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50–7.44(m,4H),7.43–7.36(m,6H),7.36–7.25(m,10H)。5.抗癌活性应用本发明依据目标设计合成的化合物(I)在多种癌细胞如：白血病(HL-60)、肝癌(SMMC-7721)、结肠癌(SW480)、乳腺癌细胞(MCF-7)试验中均显示出较强的抑制活性(ED50＜10.0μg/mL)。因此，预期本发明的化合物可用于治疗多种癌症，例如肺癌、乳腺癌及乳腺癌细胞。本发明化合物的部分抗癌活性测试结果见表1：表1.喹唑啉衍生物(I)的抗癌活性数据(IC50值)